ZLY28, MTH1'in güçlü ve seçici bir inhibitörüdür
Mesaj bırakın
Kanser tedavisi için bir hedef olarak MTH1, kanser hücrelerinin genom stabilitesinin korunmasındaki kritik rolü nedeniyle büyük ilgi görmüştür. NUDT1 olarak da bilinen MTH1, oksitlenmiş purin nükleotidlerinin bölünmesini katalize eden, böylece bunların birikmesini ve replikasyon sırasında daha sonra DNA'ya dahil edilmesini önleyen bir hidrolazdır. Kanser hücreleri hayatta kalmak için MTH1'e güvenir çünkü yüksek proliferatif hızları, DNA hasarına neden olabilecek yüksek miktarda reaktif oksijen türü (ROS) üretir. MTH1 aktivitesinin bloke edilmesiyle kanser hücreleri oksidatif strese karşı savunmasız hale gelir ve sonunda ölür.
ZLY28, 2018 yılında Çinli bilim adamlarından oluşan bir ekip tarafından keşfedilen güçlü ve seçici bir MTH1 inhibitörüdür. ZLY28, MTH1'in aktif bölgesine bağlanır ve oksitlenmiş purin nükleotidlerini hidrolize etmesini önler. İn vitro ve in vivo deneylerde ZLY28, normal hücrelerde önemli bir toksisiteye neden olmadan çeşitli kanser hücre dizilerine karşı önemli antitümör aktivitesi göstermiştir. Ayrıca ZLY28, sisplatin, 5-florourasil ve doksorubisin dahil olmak üzere çeşitli kemoterapötik ajanlarla sinerji göstermiştir.
Keşfedilmesinden bu yana, ZLY28 yoğun araştırmaların konusu olmuştur ve birçok klinik öncesi çalışma onun kanser tedavi edici bir madde olarak potansiyelini doğrulamıştır. Örneğin, yakın zamanda yapılan bir çalışma, ZLY28'in küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerini radyasyon tedavisine karşı duyarlı hale getirebildiğini ve fare modellerinde tümör kontrolünün iyileşmesine ve hayatta kalma süresinin uzamasına yol açtığını gösterdi. Başka bir çalışma, ZLY28'in, T hücrelerinin kanser hücrelerine karşı aktivitesini artırarak immünoterapinin etkinliğini artırabildiğini buldu. Bu bulgular, ZLY28'in kanser sonuçlarını iyileştirmek için diğer tedavi yöntemleriyle kombinasyon halinde kullanılabileceğini göstermektedir.
Sonuç olarak ZLY28, önemli antitümör aktivitesi ve diğer tedavilerle kombinasyon halinde sinerjistik etki potansiyeli gösteren umut verici bir MTH1 inhibitörüdür. İnsanlardaki güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek ve farklı kanser türleri ve aşamaları için optimal kullanımını araştırmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Referanslar:
1. Liu ve diğerleri. (2018). İnsan NUDT1 nudix hidrolazının küçük moleküllü inhibitörler tarafından seçici inhibisyonu. Tıbbi Kimya Dergisi, 61(2), 480-488.
2. Xu ve diğerleri. (2019). ZLY28, apoptozu indüklemede ve insan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinin çoğalmasını baskılamada sisplatin ile sinerji oluşturur. Kanser Yönetimi ve Araştırma, 11, 7443-7451.
3.Zhang ve diğerleri. (2020). ZLY28, MTH1-aracılı oksidatif stresi modüle ederek T hücresi aracılı antitümör bağışıklığını artırır. OncoImmunology, 9(1), 1747687.
