Cudetaxestat (BLD-0409) CAS No.:1782070-21-6 IPF'ye karşı mücadelede önemli potansiyel sunan umut verici ilaç

Cudetaxestat (BLD-0409), rekabetçi olmayan inhibisyon yoluyla ototaksin (ATX) enzimini hedef alan oral küçük bir moleküldür. ATX, lisofosfatidik asidin (LPA) çoğunu üreten salgılanan bir enzimdir. Artan ATX aktivitesi ve aşırı LPA üretimi, miyofibroblast aktivasyonu da dahil olmak üzere birçok olumsuz patofizyolojik olguya neden olur. Aktive edilmiş miyofibroblastlar, fibrotik lezyonlar halinde bir araya gelen hücre dışı matris proteinlerini salgılar. Klinik öncesi çalışmalarda, kudetaxestat doğrudan anti-fibrotik aktivite ve farklılaşan biyokimyasal özellikler göstermiştir.

Cudetaxestat, fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda P-gp'nin ne bir substratı ne de bir inhibitörü olmuştur. Sıçanlarda küdetaksestat ile birlikte uygulandığında nintedanib'in plazma konsantrasyonunda anlamlı bir değişiklik gözlenmedi.

Substrat olarak kinidin veya nintedanib kullanıldığında Cudetaxestat zayıf bir P-gp inhibitörüdür. Cudetaxestat, sıçanlarda in vivo birlikte dozlandığında nintedanib maruziyetini önemli ölçüde değiştirmez.

Giriş: Cudetaxestat, idiyopatik pulmoner fibroz (IPF), sistemik skleroz-interstisyel akciğer hastalığı (SSc-ILD) ve diğer fibrotik hastalıklar için günlük oral tedavi olarak geliştirilen, farklılaşmış, rekabetçi olmayan küçük moleküllü bir ototaksin inhibitörüdür.
Yöntemler: Farmakokinetik (PK) ve farmakoloji çalışmalarının (fare bleomisin modeli) yanı sıra klinik öncesi in vitro ve ex vivo biyokimyasal analizlerden oluşan bir dizi, başlangıçta küdetaksestat'ın gücünü ve aktivitesini değerlendirmek için yürütüldü. Daha sonra, PK ve farmakodinamik (PD) aktivitenin yanı sıra güvenlik/tolerabiliteyi değerlendirmek için sağlıklı gönüllülerle (N=216) dört Faz 1 çalışması tamamlandı. Bunlar arasında çift kör, plasebo kontrollü bir SAD/MAD çalışması [NCT04146805]; göreceli bir biyoyararlanım çalışması [NCT04814472]; bir CYP substrat etkileşim çalışması [NCT04814498]; ve IPF için onaylanmış standart bakım (SOC) tedavileri (nintedanib veya pirfenidon) ile ilaç-ilaç etkileşimi (DDI) [NCT04939467]. Sonuçlar: Cudetaxestat, substrat konsantrasyonundan bağımsız olarak hedefine karşı in vitro gücünü korudu. Çoklu in vivo klinik öncesi modellerde önemli anti-fibrotik aktivite göstermiştir. SAD/MAD çalışmasında Plazma LPA (C18:2) seviyeleri ölçüldü ve artan dozlar, 24-saatlik dozlama aralıklarında daha kalıcı LPA azalmasıyla sonuçlandı. Nintedanib veya pirfenidon ile eş zamanlı olarak doz verildiğinde, bu SOC terapötiklerinin her birinin toplam maruziyeti önemli ölçüde değişmedi. Dört Faz 1 insan denemesinin hiçbirinde ilaca bağlı ciddi yan etkiler (SAE'ler) görülmedi.

Sonuç: Cudetaxestat, güçlü preklinik antifibrotik aktiviteye ve Faz 1 klinik çalışmalarda iyi PK/PD korelasyonlarına sahip, potansiyel olarak sınıfında ilk, rekabetçi olmayan (allosterik) bir ototaksin inhibitörüdür. Bu veriler, SOC'li veya SOC'siz IPF'de cudetaxestatın Faz 2 klinik gelişimi için bir doz mantığı sağlar.